Esta fundación, catorce años posterior a la destruida Ciudad de Nieva, fue impulsada por Francisco Toledo, Virrey del Perú, en el marco de la llamada Corriente colonizadora del Pacífico o del Perú en contraposición a la Corriente colonizadora del Atlántico, que fue posterior.
En el año 1574, Toledo fue derrotado en la campaña contra los Chiriguanos, en la región de Tarija. Durante esas batallas conoció a Pedro de Zárate, un español establecido en La Plata (Sucre) que aceptó con beneplácito la orden de fundar una ciudad en el Valle de Jujuy. Zárate conocía la zona, pues tenía posesiones en tierras y en indios y había participado de la empresa de Pérez de Zurita. El 4 de abril de 1575, el Virrey firmó la provisión para la fundación y, en octubre, Zárate se encontraba en Jujuy. A los cincuenta hombres que Zárate había reclutado en La Plata y Potosí se sumaron los veinte enviados por Gonzalo de Abreu, gobernador del Tucumán, en apoyo de la empresa.
Algunos de los nombres que figuran en los documentos referidos a la fundación de Álava son: Juan Pedrero de Trejo, Diego de Rubira, Alonso Sánchez Garzón, Blas Ponce, Pedro Sotelo Narváez, Cristóbal Barba, Gaspar Rojas, Diego Muñiz Ramírez, Diego Barba y Mateo Duarte.
La fundación oficial de la ciudad llamada Ciudad de San Francisco en la Nueva Provincia de Álava, en honor al sitio natal de Pedro de Zárate, tuvo lugar el 13 de octubre de 1575.
La jurisdicción que alcanzaba San Francisco de Álava iba desde los límites norte de Esteco y San Miguel de Tucumán hasta el distrito de Chichas, actual sur de Bolivia, con lo que se puede decir que su límite norte coincidía aproximadamente con la frontera actual entreJujuyy Bolivia. Hacia el este llegaba a los bordes del Chaco y, hacia el oeste, más allá de Casabindo, pasando el límite por las altas cumbres.
Los españoles de Álava abrieron acequias y construyeron viviendas durables. Además, habían comenzado a arar la tierra y a criar animales domésticos. Sin embargo, frailes franciscanos provenientes del Perú, que habían participado de la fundación, querían continuar hacia el sur. Por eso, se destacó un grupo de soldados de Álava para que acompañara a los sacerdotes. Al llegar al Lavayén o Ciancas perdieron todos la vida en un ataque de los nativos. Zárate envió un grupo de hombres a Tucumán para que conviniera con Abreu medidas protectoras para Jujuy. EL vicario de la nueva ciudad encabezó la embajada y las negociaciones, y pronto se dejó convencer de que la compaña contra los calchaquíes era más importante que la protección de Jujuy. Zárate también acordó con este criterio, por lo que partió con sus tropas a reforzar las de Abreu. En Álava, quedaron 22 personas.
El primer ataque serio acaeció a los siete meses y medio de haber sido fundada la ciudad, aparentemente por parte de los Omaguacas. Los documentos señalan que este hecho ocurrió el 25 de mayo de 1576, en ausencia de Zárate. Los españoles se atrincheraron en la ciudad, a la que se menciona como el fuerte. Los nativos rodearon el reducto y mataron con sus lanzas a los que se atrevieron a salir. Dos españoles supervivientes, Cristóbal y Diego Barba, padre e hijo, pudieron testimoniar esos hechos porque, cuando estaban a punto de caer, lograron fugarse hacia el sur con unos siete soldados más.
Los diversos documentos que mencionan la ciudad permiten conjeturar que la ubicación del fuerte era próxima a la zona del barrio Punta Diamante de San Salvador de Jujuy, donde se erige un monumento recordatorio de la empresa de Pedro de Zárate.